生物傳感器

生物傳感器的寫法

生物傳感器介紹

生物傳感器(biosensor)對生物物質(zhì)敏感并將其濃度轉(zhuǎn)換為電信號進(jìn)行檢測的儀器。是由固定化的生物敏感材料作識別元件（包括酶、抗體、抗原、微生物、細(xì)胞、組織、核酸等生物活性物質(zhì)）與適當(dāng)?shù)睦砘瘬Q能器（如氧電極、光敏管、場效應(yīng)管、壓電晶體等等）及信號放大裝置構(gòu)成的分析工具或系統(tǒng)。生物傳感器具有接受器與轉(zhuǎn)換器的功能。

對生物物質(zhì)敏感并將其濃度轉(zhuǎn)換為電信號進(jìn)行檢測的儀器。生物傳感器具有接受器與轉(zhuǎn)換器的功能。

1967年S.J.烏普迪克等制出了個生物傳感器葡萄糖傳感器。將葡萄糖氧化酶包含在聚丙烯酰胺膠體中加以固化，再將此膠體膜固定在隔膜氧電極的上，便制成了葡萄糖傳感器。當(dāng)改用其他的酶或微生物等固化膜，便可制得檢測其對應(yīng)物的其他傳感器。固定感受膜的方法有直接化學(xué)結(jié)合法；高分子載體法；高分子膜結(jié)合法?，F(xiàn)已發(fā)展了第二代生物傳感器（微生物、免疫、酶免疫和細(xì)胞器傳感器），研制和開發(fā)第三代生物傳感器，將生物技術(shù)和電子技術(shù)結(jié)合起來的場效應(yīng)生物傳感器。

生物傳感器由于酶膜、線粒體電子傳遞系統(tǒng)粒子膜、微生物膜、抗原膜、抗體膜對生物物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)具有選擇性識別功能，只對特定反應(yīng)起催化活化作用，因此生物傳感器具有非常高的選擇性。缺點是生物固化膜不穩(wěn)定。生物傳感器涉及的是生物物質(zhì)，主要用于臨床診斷檢查、治療時實施監(jiān)控、發(fā)酵工業(yè)、食品工業(yè)、環(huán)境和機器人等方面。

生物傳感器是用生物活性材料（酶、蛋白質(zhì)、DNA、抗體、抗原、生物膜等）與物理化學(xué)換能器有機結(jié)合的一門交叉學(xué)科，是發(fā)展生物技術(shù)必不可少的一種先進(jìn)的檢測方法與監(jiān)控方法，也是物質(zhì)分子水平的快速、微量分析方法。在未來21世紀(jì)知識經(jīng)濟發(fā)展中，生物傳感器技術(shù)必將是介于信息和生物技術(shù)之間的新增長點，在國民經(jīng)濟中的臨床診斷、工業(yè)控制、食品和藥物分析（包括生物藥物研究開發(fā)）、環(huán)境保護以及生物技術(shù)、生物芯片等研究中有著廣泛的應(yīng)用前景。

特點

（1）采用固定化生物活性物質(zhì)作催化劑，價值昂貴的試劑可以重復(fù)多次使用，克服了過去酶法分析試劑費用高和化學(xué)分析繁瑣復(fù)雜的缺點。

（2）專一性強，只對特定的底物起反應(yīng)，而且不受顏色、濁度的影響。

（3）分析速度快，可以在一分鐘得到結(jié)果。

（4）準(zhǔn)確度高，一般相對誤差可以達(dá)到1％

（5）操作系統(tǒng)比較簡單，容易實現(xiàn)自動分析

（6）成本低，在連續(xù)使用時，每例測定僅需要幾分錢人民幣。

（7）有的生物傳感器能夠可靠地指示微生物培養(yǎng)系統(tǒng)內(nèi)的供氧狀況和副產(chǎn)物的產(chǎn)生。在生產(chǎn)控制中能得到許多復(fù)雜的物理化學(xué)傳感器綜合作用才能獲得的信息。同時它們還指明了增加產(chǎn)物得率的方向。

分類

（1）按照其感受器中所采用的生命物質(zhì)分類，可分為：

微生物傳感器、免疫傳感器、組織傳感器、細(xì)胞傳感器、酶傳感器、DNA傳感器等等

（2）按照傳感器器件檢測的原理分類，可分為：

熱敏生物傳感器、場效應(yīng)管生物傳感器、壓電生物傳感器、光學(xué)生物傳感器、聲波道生物傳感器、酶電極生物傳感器、介體生物傳感器等。

（3）按照生物敏感物質(zhì)相互作用的類型分類，可分為親和型和代謝型兩種。

原理

生物傳感器是對生物物質(zhì)敏感并將其濃度轉(zhuǎn)換為電信號進(jìn)行檢測的儀器。生物傳感器具有接受器與轉(zhuǎn)換器的功能。由于酶膜、線粒體電子傳遞系統(tǒng)粒子膜、微生物膜、抗原膜、抗體膜對生物物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)具有選擇性識別功能，只對特定反應(yīng)起催化活化作用，因此生物傳感器具有非常高的選擇性。缺點是生物固化膜不穩(wěn)定。

生物傳感器涉及的是生物物質(zhì)，主要用于臨床診斷檢查、治療時實施監(jiān)控、發(fā)酵工業(yè)、食品工業(yè)、環(huán)境和機器人等方面。

生物傳感器是用生物活性材料（酶、蛋白質(zhì)、DNA、抗體、抗原、生物膜等）與物理化學(xué)換能器有機結(jié)合的一門交叉學(xué)科，是發(fā)展生物技術(shù)必不可少的一種先進(jìn)的檢測方法與監(jiān)控方法，也是物質(zhì)分子水平的快速、微量分析方法。在未來21世紀(jì)知識經(jīng)濟發(fā)展中，生物傳感器技術(shù)必將是介于信息和生物技術(shù)之間的新增長點，在國民經(jīng)濟中的臨床診斷、工業(yè)控制、食品和藥物分析（包括生物藥物研究開發(fā)）、環(huán)境保護以及生物技術(shù)、生物芯片等研究中有著廣泛的應(yīng)用前景。各種生物傳感器有以下共同的結(jié)構(gòu)：包括一種或數(shù)種相關(guān)生物活性材料（生物膜）及能把生物活性表達(dá)的信號轉(zhuǎn)換為電信號的物理或化學(xué)換能器（傳感器），二者組合在一起，用現(xiàn)代微電子和自動化儀表技術(shù)進(jìn)行生物信號的再加工，構(gòu)成各種可以使用的生物傳感器分析裝置、儀器和系統(tǒng)。

現(xiàn)狀

引言

1988年，在法國巴黎大學(xué)物理系Fert教授科研組工作的巴西學(xué)者M(jìn)．N．Baibich研究Fe／Cr磁性超晶格薄膜的電子輸運性質(zhì)時發(fā)現(xiàn)了巨磁阻(GMR)效應(yīng)，即材料的電阻率隨著材料磁化狀態(tài)的變化而呈現(xiàn)顯著改變的現(xiàn)象。

這一發(fā)現(xiàn)引起了許多國家科學(xué)家的關(guān)注，巨磁電阻效應(yīng)及其材料的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究迅速成為人們關(guān)注的熱點自此以后，10多年來，巨磁電阻效應(yīng)的研究發(fā)展非常迅速，并且基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究幾乎齊頭并進(jìn)，已成為基礎(chǔ)研究快速轉(zhuǎn)化為商業(yè)應(yīng)用的國際典范目前，GMR材料已在磁傳感器、計算機讀出磁頭、磁隨機存取存儲器等領(lǐng)域得到商業(yè)化應(yīng)用。

利用GMR材料制作的傳感器稱作巨磁阻傳感器，它具有靈敏度高、探測范圍寬、抗惡劣環(huán)境等優(yōu)點，可利用半導(dǎo)體曝光和刻蝕工藝，使該元件集成化、小型化，其性價比遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其他幾種磁場傳感器本文綜述一種將GMR傳感器和生物技術(shù)相結(jié)合的新型傳感器——GMR生物傳感器該傳感器應(yīng)用于生物檢測領(lǐng)域，是一種對磁標(biāo)記的生物樣本進(jìn)行檢測的傳感器，由免疫磁性微球(IMB)、高磁靈敏度的GMR傳感器以及相關(guān)讀出電路三部分構(gòu)成。

2免疫磁性微球

1979年，JohnUgelstad等人成功地制備了一種均勻性和粒度適宜的聚苯乙烯微球，將其磁化并與抗體連接后，即成為一種分離細(xì)胞效果的免疫磁標(biāo)記——dynabeads從此，免疫磁標(biāo)記得到廣泛應(yīng)用，并引發(fā)了生物分離技術(shù)上的一次革命免疫磁標(biāo)記的特點主要有分離速度快、效率高、可重復(fù)性好、操作簡單、不需要昂貴的儀器設(shè)備、不影響被分離細(xì)胞或其他生物材料的生物學(xué)性狀和功能。

免疫磁性微球，或稱免疫磁標(biāo)記，是表面結(jié)合有單克隆抗體的磁性微球，是近年來國內(nèi)外研究比較熱門的一種新的免疫學(xué)技術(shù)它以免疫學(xué)為基礎(chǔ)，滲透到病理、生理、藥理、微生物、生化及分子遺傳學(xué)等各個領(lǐng)域，其應(yīng)用口益廣泛，尤其在免疫學(xué)檢測、細(xì)胞分離、蛋白質(zhì)純化等方面取得巨大的進(jìn)展現(xiàn)在國外已經(jīng)有多家公司專門生產(chǎn)磁標(biāo)記產(chǎn)品，如比較的Dynal，Nanomag，Micromer公司等國內(nèi)生產(chǎn)該方面產(chǎn)品的公司有寧波新芝生物科技股份有限公司、杭州聯(lián)科生物技術(shù)有限公司、深圳納微生物科技有限公司等圖1是一些免疫磁標(biāo)記的磁化曲線，其中，Dynal公司的M-280是目前最常用于GMR生物傳感器檢測的免疫磁標(biāo)記，直徑2.8μm，具有超順磁性。

免疫磁標(biāo)記技術(shù)的基本原理如下：免疫磁標(biāo)記既可結(jié)合活性蛋白質(zhì)(抗體)，又可被磁鐵所吸引，經(jīng)過一定處理后，可將抗體結(jié)合在磁標(biāo)記上，使之成為抗體的載體，磁標(biāo)記上抗體與特異性抗原物質(zhì)結(jié)合后，則形成抗原-抗體-磁標(biāo)記免疫復(fù)合物免疫磁標(biāo)記的功能基團主要與蛋白質(zhì)結(jié)合，但是借助親和素-生物素系統(tǒng)，還能使免疫磁標(biāo)記與非蛋白質(zhì)結(jié)合，如各種DNA，RNA分子等．從而使免疫磁標(biāo)記發(fā)揮更大作用。

3高靈敏度的GMR傳感器

目前，由實驗和理論研究所得出具有GMR效應(yīng)的磁有序材料主要有四種類型：多層膜結(jié)構(gòu)、自旋閥結(jié)構(gòu)、磁性合金顆粒結(jié)構(gòu)以及顆粒-薄膜復(fù)合結(jié)構(gòu)四種結(jié)構(gòu)各有特點，而GMR生物傳感器大多采用多層膜結(jié)構(gòu)或自旋閥結(jié)構(gòu)。

美國海軍實驗室于1998年率先提出利用GMR效應(yīng)和免疫磁標(biāo)記實現(xiàn)GMR牛物傳感器的設(shè)想他們通過測量DNA、抗原-抗體、施體和受體等的實驗，證明了其原理的可行性，從而進(jìn)一步提出了磁標(biāo)記陣列計數(shù)器(BARC)，并研制出DNA陣列芯片圖2是美圍海軍實驗室和NVE公司聯(lián)合設(shè)計的第三代BARC陣列芯片，其平面布局如圖2(a)所示，圖2(b)是圖2(a)的局部放大，它采用半導(dǎo)體工藝在硅基片上集成了64路GMR傳感器，每一路傳感器都是由總長為8mm、寬為1.6μm磁阻條來回曲折地分布在直徑為200μm的圓形區(qū)域內(nèi)(圖2(c))，其磁電阻值為42kΩ，飽和磁化強度和GMR效應(yīng)(△R/R)分別為30mT和15％，每一個傳感器可以單獨完成一種檢測傳感器采用磁性層/非磁性層/磁性層的多層膜結(jié)構(gòu)，被非磁性層隔開的兩個磁性層之間反平行耦合。

除了美國海軍實驗室和NVE公司以外，美國斯坦福大學(xué)、德國比勒非爾德大學(xué)、葡萄牙里斯本大學(xué)等也對GMR生物傳感器展開研究在國內(nèi)，對GMR生物傳感器展開研究的有中國科學(xué)院電工研究所、清華大學(xué)、電子科技大學(xué)等，雖然取得了一定的進(jìn)展，但是缺乏和生物技術(shù)的有機結(jié)合，發(fā)展比較落后。

GMR傳感器檢測過程如圖3所示首先，在傳感器表面生成用于特定檢測的生物探針(圖3(a))，再使檢測試液流過傳感器表面，試液中特定的目標(biāo)分子將被探針捕獲(圖3(b))，然后加入免疫磁性微球，免疫磁性微球與目標(biāo)分子發(fā)生作用完成標(biāo)記(圖3(c))此時，需要采用垂直于傳感器表面的外加梯度磁場將未參與標(biāo)記的多余免疫磁性微球分離，這樣可以減小檢測時的背景噪聲，從而提高檢測的精確度然后，再用外加的交變磁場將磁標(biāo)記磁化，磁化的磁標(biāo)記產(chǎn)生的附加交變磁場引起傳感器磁電阻的變化，通過讀取磁電阻的變化可以判定待檢試液中是否有目標(biāo)分子，并根據(jù)磁電阻變化的幅度可以判斷待檢試液中目標(biāo)分子的濃度等情況。

4信號檢測電路

磁電阻的變化需要轉(zhuǎn)化成電信號，有兩種實現(xiàn)方式，一是惠斯登橋路結(jié)構(gòu)，如圖4(a)所示，另一種是采用I-V轉(zhuǎn)換法，如圖4(b)所示。

兩種方式的輸出信號都是在檢測信號中除去參考信號代表的背景噪聲，然后將其放大但是由于材料、器件的物理原因產(chǎn)生的噪聲是不可能完全消除的，當(dāng)檢測信號非常弱時，由于信噪比太低，上述的電路無法實現(xiàn)對信號的讀出，此時必須采用鎖相放大技術(shù)才能讀出信號，其檢測過程如圖4(c)所示鎖相放大技術(shù)是用于微弱信號檢測的有效方法之一，它采用互相關(guān)技術(shù)將待測信號中和參考信號同步的信號放大并檢測出來。

鎖相放大器由信號通道、參考通道和相關(guān)器(又稱鑒相器)三部分組成，信號通道的作用是將弱信號放大到足以推動相關(guān)器工作的電平，并兼有抑制和濾除部分干擾及噪聲的功能；相關(guān)器是一種完成被測信號與參考信號互相關(guān)函數(shù)運算的單元電路，由乘法器和積分電路組成；參考通道提供一個和被測信號頻率相同的周期信號。

目前，對GMR生物傳感器的信號檢測大多采用市場上常見的通用型鎖相放大器，其滿刻度靈敏度可達(dá)到nV量級，但它們大多是模塊化的測試儀器，體積過大，價格昂貴，不宜于產(chǎn)品的市場化為此，非常有必要設(shè)計一種專用于GMR傳感器芯片和半導(dǎo)體技術(shù)具有良好的兼容性，可將其與鎖相放大IC芯片采用MCM技術(shù)封裝在一起，這將大大提高GMR生物傳感器的實用性、普及性。

5結(jié)語

綜上所述，巨磁電阻生物傳感器集成物技術(shù)、半導(dǎo)體技術(shù)、磁性薄膜技術(shù)以及微弱信號檢測技術(shù)于一身，通過對免疫磁標(biāo)記的檢測，可精確判定待檢試液的成分及所含成分的濃度等情況，是GMR傳感器在生物檢測領(lǐng)域的一次成功拓新由于它具有靈敏度高、分辨力強、價格低廉、設(shè)備小型化及測量過程自動化等諸多優(yōu)點，在生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)及國防等領(lǐng)域的應(yīng)用潛力巨大，并且隨著半導(dǎo)體工藝的進(jìn)步，它的集成度和靈敏度還將有更進(jìn)一表示問候步的提高但是，目前對GMR生物傳感器的研究，國內(nèi)外都尚處于基礎(chǔ)階段研究，離實用化還有一定的距離。