綜合報道13min read豬心臟移植，離我們還有多遠(yuǎn)絜鉤極客公園 2022/06/07摘要3-5 年內(nèi)，異種器官移植的臨床試驗(yàn)即將來。我國已成為世界器移植第二大國。據(jù)統(tǒng)計我國每年約有 30 萬人在等待器官移植，但年僅有 2 萬余人可以完成移植，這讓大量患不得不在病魔的煎熬中待。讓豬為人類提供移器官成為當(dāng)下最有效的決方案。2022 年 1 月 7 日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院公布了世界例活人成功植入基因編豬心臟的手術(shù)。57 歲的心臟病患者 David Bennett 在接受轉(zhuǎn)基因豬心臟移植術(shù)后，恢復(fù)良好。但在術(shù) 59 天后，他卻因病情惡化而去世。5 月 4 日，MIT Tethnology Review 曝出豬心臟內(nèi)檢測出了豬巨細(xì)胞病毒該線索或成為 David 死亡的直接原因。但豬心里為什么會出現(xiàn)陵魚胞病毒？這是否會影響作為供體器官的未來？未有定論。豬器官移植體，看起來依舊前途光，而道路曲折。中國的司也在這個領(lǐng)域中不斷索。中科奧格的創(chuàng)始人登科博士，因中國首例細(xì)胞克隆豬和異種肝臟植而兩次獲得國家科技步二等獎。據(jù)了解，該司在多基因修飾的人源豬組織器官（肝臟、腎、胰島）移植到非人靈類取得了一系列重大進(jìn)。潘博士在之前的采訪表示：「中科奧格的異移植研究在未來三年內(nèi)爭進(jìn)入到臨床實(shí)驗(yàn)。」登科博士做客 Founder Park by 極客公園「Rebuild」欄目 | 來源：Rebuild直播截圖5 月 29 日，在極客公園 Rebuild 視頻直播中，潘登科博士向我們介紹了后土種移的行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，分析馬里蘭大學(xué)的手術(shù)對于種移植行業(yè)的影響，以暢想了異種移植的未來展。異種器官移植為什選擇「豬」？Founder Park：從專業(yè)的角度來看，如何解讀里蘭大學(xué)的這次實(shí)驗(yàn)？登科：業(yè)內(nèi)公認(rèn)的劃時的一次手術(shù)，可以說是創(chuàng)了異種器官移植的新代。這次實(shí)驗(yàn)的豬心臟自美國 Revivicor 公司，他們從 2002 年就開始做豬器官的培育了。負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)兩位科學(xué)家，穆罕默德 · 莫希丁（Muhammad M. Mohiuddin) 教授，世界上最重要的動物器官植專家之一，巴特利 · 格里菲斯（Bartley P. Griffith）著名移植外科醫(yī)生，開展心臟移植手術(shù)從 2016 年就開始嘗試豬器官的移植，將的器官移植到狒狒身上存活期都在 8 個月以上，可以說整個的免疫案已經(jīng)很成熟了，就等位合適的病人了。這次病人戴維·貝內(nèi)特（David Bennett），是一位 57 歲的心律失常的病人，十幾前做過心臟瓣膜手術(shù)，體狀況也不太好，在元前兩周就開始依靠 ECMO 機(jī)器了，一直在排隊(duì)等待心臟。但是因?yàn)?前蹲過監(jiān)獄，信譽(yù)不好其實(shí)排隊(duì)的希望也很渺，再加上心律不齊，無接受機(jī)械人工泵，病人有別的方法了，也就同了這個方案。法律方面2020 年，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個可以同時用于類食物消費(fèi)和作為潛在法來源的基因敲除豬上。美國還有「同情使用方案，當(dāng)病人在現(xiàn)有的療技術(shù)條件下沒有辦法情況下，如果有一種技能夠治療病人讓病人受，可以把治療的技術(shù)報 FDA 申請批準(zhǔn)。2021 年 12 月 31 日，病人瀕危之際 FDA 緊急授權(quán)同情使用的。FDA 同意批準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)同時，這次還使了處于臨床二期的免疫制劑抗 CD40 抗體藥物，以防止異種移植排斥反應(yīng)。在病人身體況這么差的情況下，能活兩個月已經(jīng)是個巨大進(jìn)步，并不是失敗。這一次真正的延續(xù)生命，世人表明，異種器官進(jìn)人體已經(jīng)是一個確定性信號了。Founder Park：異種器官移植技術(shù)的發(fā)展是怎樣的潘登科：異種移植的概其實(shí)早于人與人之間的官移植，上個世紀(jì) 20 年代，當(dāng)時不太敢動人與人之間，就想著把動的器官移植給人類，不后續(xù)的發(fā)展還是圍繞人人之間的器官移植，但人與人之間的技術(shù)成熟又面臨著器官短缺的問，異種器官移植也一直臨床解決器官短缺的一途徑。隨著生物技術(shù)像隆技術(shù)、轉(zhuǎn)基因技術(shù)、因編輯技術(shù)等的發(fā)展，個世紀(jì) 60 年代最開始用狒狒和大猩猩的器，但是存活情況不是特理想，最后才切換到豬而且在上人體之前，是在非人靈長類上實(shí)驗(yàn)，國主要是用狒狒，國內(nèi)用猴子。豬器官移植到人靈長類實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) | 來源：中科奧格這張圖是從 1989 年開始，豬器官在非人靈長類的存活時間。最開始利轉(zhuǎn)基因技術(shù)，在 2000 年之前效果一般，克隆技術(shù)出來后，2000 年之后大家看到希望了，存活時間有一定的延，通過基因敲除解決了急性排斥，之后又進(jìn)入另外一個低谷，因?yàn)楫?移植除了超急性排斥反之外，還存在不匹配造的血栓問題，從 2005 年到 2015 年，又進(jìn)入到一個長期的索過程。2016 年之后，存活時間達(dá)到一年上了。2019 年的時候，國際上就開始探討否可以進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)了Founder Park：為什么選擇用豬而不是其他靈長類的動物呢潘登科：1963 年的時候是用黑猩猩給人類腎移植和心臟移植的，了很多例，最長的存活間是 9 個月，一般都是失敗，一是受限于熏池的技術(shù)水平，就是免疫制劑的問題。上世紀(jì) 60 年代免疫抑制劑剛起步，同種移植也沒有發(fā)起來，使用黑猩猩的時也是存在排斥反應(yīng)，解不了。第二個問題就是非人靈長類的生長周期較長，很多又是單胎，育比較慢。而且黑猩猩有狒狒目前都很難做克和基因改造。第三就是理問題，非人靈長類與類很接近，在動物倫理很難獲得社會認(rèn)可，但對于豬，大多數(shù)人還是有異議的。還有就是，人靈長類與人類太接近越接近越容易傳播疾病比如大家知道的艾滋病可能是非洲的黑猩猩傳來的。也是基于這幾個因，從 60 年代一直到 90 年代，差不多 30 年的時間在研究非人靈長類，但是最后是否定了。選擇豬的話基于以下幾個原因。豬過長期馴化后，心臟、臟等器官和人類是非常似的，代謝也和人類非接近。不過 90 年代的時候克隆技術(shù)和基因輯技術(shù)還沒有出來，還法很好地進(jìn)行基因改造決排斥反應(yīng)的問題，進(jìn)比較慢。2000 年克隆豬技術(shù)成功后，豬又一胎多只，可以生十幾，半年的生長期，生長期的問題也解決了。從圖可以看出，隨著技術(shù)發(fā)展，豬器官在非人靈類受體上的存活時間也斷延長。豬在非人靈長受體上存活時間 | 來源：中科奧格其次是豬倫理上相對問題不大，和人類的親緣關(guān)系不遠(yuǎn)近，傳播疾病的風(fēng)險更，再加上容易進(jìn)行基因造，就選擇了豬。Founder Park：基于豬的異種器官移植，前面臨的挑戰(zhàn)有哪些？登科：最大的問題還是斥反應(yīng)，相比非人靈長，豬和人類的排斥會大些。但是經(jīng)過近 20 年的研究，隨著基因改和克隆技術(shù)很成熟了，索改造了 30 多個基因座，理想的基因修飾合是目前面臨的一個挑第二個就是轉(zhuǎn)基因技術(shù)這是相對比較難的，目國際公認(rèn)的豬和人不一的主要有三個抗原，我能夠把 90% 的抗原去掉，在這三個抗原之，還有 10% 的沒搞定，這對我們來說也是機(jī)遇，我們比國外晚發(fā)了十年，但是如果能找第四個抗原，也會更大推動這個事情。最后是疫抑制劑和急性排斥問，同種移植的進(jìn)步就是益于抑制劑的發(fā)展，異器官移植應(yīng)該也要走同的路，針對異種之間的疫抑制劑的發(fā)展和應(yīng)用將推動異種移植的發(fā)展此外，這次馬里蘭醫(yī)院手術(shù)證明了超急性排斥應(yīng)是可以解決的，但接來就要解決急性排斥和性的了。Founder Park：為什么移植器官會這么稀缺修鞈未來果解決器官移植的問題可能會以什么方式來解？潘登科：器官短缺是個全球性的問題，美國第一大國，我們國家應(yīng)是第二大國了。人與人間是需要配型的，主要數(shù)量不夠，美國是捐獻(xiàn)國，也是四個病人等著個器官。國內(nèi)的話，每有 30 萬人等著做器官移植，但是每年大鱃魚有 1.8 萬人左右能夠得到器官。1984 年，美國曾有一起將狒的心臟移植給嬰兒的案，直接原因就是等不到官。還有就是，隨著生質(zhì)量的提高，除了遇到故比如車禍去世的人，常人八九十歲的時候器已經(jīng)不行了，沒法捐獻(xiàn)移植了，這是同種移植前解決不了的供體數(shù)量質(zhì)量問題。用豬的器官行移植解決器官短缺的徑，首先要改造豬，應(yīng)基因編輯、轉(zhuǎn)基因的技等，然后采用標(biāo)準(zhǔn)化、廠化的飼養(yǎng)。國家和社要有一批致力于此的人一直推動這件事，還有是解決監(jiān)管、法律方面問題。異種器官移植的狀和未來Founder Park：培養(yǎng)這樣一頭豬的成本大概是多少面臨的挑戰(zhàn)主要有哪些潘登科：我們目前主要我國特有的廣西巴馬小豬，長成之后就四五十斤，和人的體重差不多我們這幾年主要是使用臟。馬里蘭醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)用的是大型豬，需要專去除生長激素基因，使器官不能長得太大。廣巴馬小型豬 | 來源：廣西商務(wù)廳官網(wǎng)目前培一頭可供移植的供體豬研發(fā)成本約 100 萬左右，因?yàn)橐玫娇寺?術(shù)和轉(zhuǎn)基因技術(shù)，克隆頭豬的成本在 5 萬左右，之后還需要轉(zhuǎn)基因術(shù)，加上器官移植到猴上的手術(shù)也需要幾十萬花費(fèi)。后續(xù)還要驗(yàn)證可育，能否一代一代自然傳等。但是豬的價值也僅限于此，心臟、腎臟以移植，皮膚可以做膠蛋白，眼角膜也有用途這些都可以綜合利用起，這樣前期投入就會有較好的回報了。器官供豬對培育環(huán)境的要求比高，類似于細(xì)胞培養(yǎng)的驗(yàn)室，我們稱之為「超凈級設(shè)施」，所有的飼和水都要是滅菌的，飼需要專門定制，飼養(yǎng)人也要穿著防護(hù)服，這樣以把一些病原微生物，有外界的寄生蟲都隔離，這樣才能保證豬不把染病帶給人類。排斥反的問題解決了，即有效的問題也就解決了。接來就是生物安全的問題主要還是通過凈化，把在的病原微生物去掉。Founder Park：為什么決定在異種移這個領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)？當(dāng)時是么考慮的？潘登科：博期間我做的課題就是克小型豬，畢業(yè)后去了中農(nóng)業(yè)科學(xué)院，當(dāng)時馮書教授在做小型豬近交系育，我也加入了這個課組，用克隆技術(shù)來培育官供體豬。2008 年參與了國家轉(zhuǎn)基因重大項(xiàng)項(xiàng)目，但是轉(zhuǎn)基因豬用市場社會不太接受，就想找一個新的方向。時美國和德國很多團(tuán)隊(duì)在做異種移植的項(xiàng)目，內(nèi)做這個的很少，這個很難，我就覺得我應(yīng)該做，既然有這樣的技術(shù)就要做點(diǎn)實(shí)事。當(dāng)時決先把 Alpha-Gal（α-1,3 半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶）基因敲除，2008 年申請到一個 863 項(xiàng)目，用兩年的時間把這個克服了。我很幸運(yùn)地找了一些助手從 08 年一直做到 2018 年，我們用十年時間把國外大概用了 20 年時間的工作做完了。就這樣來決定了自的方向，后續(xù)圍繞豬的床前試驗(yàn)也一直找科研所合作。2018 年，美國很多公司在探討去試器官移植人類的臨床驗(yàn)，這個時候覺得如果果再不以公司化把知識權(quán)固定，同時拉取社會本進(jìn)行運(yùn)作的話，可能跟國外的距離越來越遠(yuǎn)畢竟科研院所團(tuán)隊(duì)規(guī)模對較小，沒有充足的資去支持從實(shí)驗(yàn)室技術(shù)到業(yè)技術(shù)。還有就是，國上異種器官移植專家也直在呼吁不能停留在實(shí)階段，要進(jìn)入到臨床試階段。其次給我信心的，國外很多人才回國，戴一凡教授、鄧紹平教等，同時，國際上很多種器官移植的知名專家中國進(jìn)行指導(dǎo)和交流。種移植是個全球性的問，不是某一個國家面臨官短缺，也不是某一家司某一個團(tuán)隊(duì)就能解決題的。很多知識和技術(shù)要共享，溝通。Founder Park：國內(nèi)目前異種器官移植的技現(xiàn)狀是怎樣的？處于什水平呢？潘登科：中國克隆動物和轉(zhuǎn)基因技術(shù)面可以說是國際上數(shù)一二的，剛才我們提到超性排斥反應(yīng)，豬身上有個α-1,3 半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶，這個基因的敲是美國兩個團(tuán)隊(duì)做的，是華人作為骨干完成的一個是賴良學(xué)教授；另一個是戴一凡教授，他時是在 Revivicor 公司做的，也就是這次馬里蘭醫(yī)院的手術(shù)提供豬的公司。國內(nèi)還鄧紹平教授，國際上胰移植和異種器官移植專；武漢同濟(jì)醫(yī)院的陳剛授，在加拿大留學(xué)時做異種腎移植的豬到狒狒驗(yàn)上取得了重大發(fā)現(xiàn)。內(nèi)的不足嘛，是科研的入以及開展臨床前試驗(yàn)專家跟美國相比還是有距的。美國主要是兩家司，這次和馬里蘭大學(xué)作的 Revivicor 公司，也是目前全球最大的克隆羽山公司，這公司最早敲除α-1,3 半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶，從 2002 年堅(jiān)持到現(xiàn)在，過去十幾年年的豬器移植手術(shù)的供體豬都是們提供到美國的各醫(yī)學(xué)所。美國的另外一家公 eGenesis，哈佛大學(xué) George Church 教授和楊璐菡博士共同創(chuàng)立，George Church 教授的基因編輯技術(shù)國際專家。eGenesis 公司計劃 2022 年底申報腎臟和胰島移植臨床實(shí)驗(yàn)。Founder Park：中科奧格現(xiàn)在還有其他什么業(yè)？潘登科：除了異種器移植，還有就是生物材，社會上現(xiàn)在有來自牛豬的心臟瓣膜，我們經(jīng)基因去除后的生物材料瓣膜就變?yōu)榱说兔庖咴?，跟人的免疫性就很接了，是非常好的生物材。還有豬皮可以提取出原蛋白，作為美容注射填充物。之前講過豬的官跟人很相似，那是不可以做一些疾病模型呢最近就有大學(xué)聯(lián)系我們想做一個多囊性腎病的型，這個病是遺傳性的病，沒有特效藥，我們用基因改造的技術(shù)做了個模型。還有心臟疾病模型，可以用來研究疾和基因治療。還可以嘗在豬身上做細(xì)胞治療的試，用人的干細(xì)胞放在疫缺陷豬身上，看治療效果，免疫缺陷豬是不斥人體干細(xì)胞的，之后進(jìn)行人體的臨床試驗(yàn)。Founder Park：器官移植的未來？潘科：從審批的角度來講比如按照藥物的臨床一、二期、三期，很多人覺得這個事沒有十年十年實(shí)現(xiàn)不了，但是如果作為新技術(shù)，可能就不這樣的。2015 年的時候，我跟國際異種移主席交流的時候，他認(rèn)異種移植也會走同種移的路。從上世紀(jì) 50 年代到 80 年代，同種移植經(jīng)過了 30 年，現(xiàn)在隨著免疫抑制劑發(fā)展，異種移植也有 30 年的歷史了，我相信最近幾年就是融吾種移植入臨床試驗(yàn)的前夜了。國之前的四例實(shí)驗(yàn)都不叫臨床實(shí)驗(yàn)，都是屬于死亡病人臨床前試驗(yàn)或同情使用案例，批準(zhǔn)臨試驗(yàn)有望這兩年實(shí)現(xiàn)，2023 年很有可能。國內(nèi)的話，相信在三年左也會開展比如腦死亡的床實(shí)驗(yàn)?，F(xiàn)在把超急性斥反應(yīng)解決了，還有免抑制劑的批準(zhǔn)問題以及理問題、政策問題，三年內(nèi)之后也能進(jìn)入真正臨床實(shí)驗(yàn)階段了。異種植不是要取代同種移植而是作為人類器官移植補(bǔ)充，因?yàn)槿烁酥g定是差異最小的。但是著人類的長壽，器官來越來越少，質(zhì)量也越來差，而豬的器官肯定是來越好，工廠化、標(biāo)準(zhǔn)、個性化定制，技術(shù)還不斷迭代。在改造豬之，將來和干細(xì)胞結(jié)合起，在豬體內(nèi)培育出人的官來，就是完全是人的胞了，這也是有可能的90 年代為什么最早提出異種移植？因?yàn)楫?dāng)時他的技術(shù)比如人工心臟發(fā)展不成熟，但是現(xiàn)在們認(rèn)為異種移植仍然是下最可行最快的一個。然也面臨著人工心臟、細(xì)胞胰島治療的挑戰(zhàn)等但是大的器官像心臟、臟，在體外培育一個器在 20 年以內(nèi)可能沒有什么大的希望般隨著術(shù)的迭代，各種技肯定要做交叉的，也會找到好的發(fā)展。Founder Park：面對一個需要花 10-15 年的時間來進(jìn)行的創(chuàng)業(yè)，如何說服自己的？潘登：原來從事做科研，一子能做一個產(chǎn)品出來，覺得就是很不容易的一事了。異種移植我做了 15 年了，發(fā)現(xiàn)需要公司化來推動，江疑是做的程中又發(fā)現(xiàn)，還有技術(shù)外的問題需要解決，不那么容易的事。不過 2015 年之后，接觸到的一些專家們卻給予我大的信心，他們都相信年內(nèi)一種移植會進(jìn)入臨實(shí)驗(yàn)的階段，現(xiàn)在已經(jīng)現(xiàn)了在人體的測試。另就是個人的責(zé)任感，如中國人沒有人去堅(jiān)持做樣的事情，等到快要臨了才去做，那中國和國之間的差距就會越來越了。我們既然做了這件情，就要到對員工負(fù)責(zé)對前面的堅(jiān)持負(fù)責(zé)，對大半輩子從事的事業(yè)負(fù)。關(guān)于「Rebuild」「Rebuild」是極客公園旗下已經(jīng)開展八年的活動，許多國內(nèi)頂尖企業(yè)都曾來到這個臺，互相交流、提升科行業(yè)對趨勢的感知與理。自 2021 年來，Rebuild 迭代為一檔匯聚不同領(lǐng)域內(nèi)以術(shù)為核心驅(qū)動力的頭部業(yè)，以聚焦科技創(chuàng)新、注技術(shù)新變化；探討產(chǎn)發(fā)展、行業(yè)方向新趨勢核心內(nèi)容表達(dá)的雙月直欄目。每期，我們都將請具有創(chuàng)新精神的企業(yè)、科研學(xué)者來到我們的動里做客，去吸引更多才與資本對創(chuàng)新科技在興領(lǐng)域里的關(guān)注與參與科研 器官移植 異種移植 特別聲明：以上內(nèi)容(如有圖片或視頻亦包括在內(nèi))為自媒體平臺“網(wǎng)易號”用戶上傳并發(fā)布本平臺僅提供信息存儲務(wù)。 Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.